Активация Т-клеток | Механизм

Т-клетки – это тип лимфоцитов, которые развиваются в вилочковой железе (тимусе) и играют центральную роль в иммунном ответе. Т-клетки можно отличить от других лимфоцитов по наличию Т-клеточного рецептора на поверхности клетки. Эти иммунные клетки возникают из клеток-предшественников, происходящих из костного мозга [1], и развиваются в несколько различных типов Т-клеток после миграции в вилочковую железу. Дифференцировка Т-клеток продолжается даже после того, как они покидают тимус. Активация CD4+ Т-клеток происходит посредством одновременного взаимодействия Т-клеточного рецептора и костимулирующей молекулы (например, CD28, или ICOS) на Т-клетке посредством пептида главного комплекса гистосовместимости (MHCII) и костимулирующих молекул на АПК. Оба эти фактора необходимы для формирования эффективного иммунного ответа; в отсутствие костимуляции сигнализация Т-клеточного рецептора сама по себе приводит к анергии. Сигнальные пути ниже по течению от костимулирующих молекул обычно задействуют путь PI3K, генерирующий PIP3 на плазматической мембране и рекрутирующий домен PH, содержащий сигнальные молекулы, такие как PDK1, которые необходимы для активации PKC-θ и последующей продукции IL-2. Оптимальный ответ CD8+ T-клеток зависит от сигнализации CD4+. [33] CD4+ клетки полезны для начальной антигенной активации наивных CD8 T-клеток и поддержания памяти CD8+ T-клеток после острой инфекции. Следовательно, активация CD4+ T-клеток может быть полезна для действия CD8+ T-клеток. Первый сигнал предоставляется путем связывания рецептора T-клетки с его родственным пептидом, представленным на MHCII на АПК. MHCII ограничен так называемыми профессиональными антигенпрезентирующими клетками, такими как дендритные клетки, B-клетки и макрофаги, и это лишь некоторые из них. Пептиды, представленные CD8+ T-клеткам молекулами MHC I класса, имеют длину 8–13 аминокислот; Пептиды, представляемые CD4+ клеткам молекулами MHC II класса, длиннее, обычно 12–25 аминокислот [37], поскольку концы связывающей щели молекулы MHC II класса открыты. Второй сигнал исходит от костимуляции, при которой поверхностные рецепторы на АПК индуцируются относительно небольшим количеством стимулов, обычно продуктами патогенов, но иногда и продуктами распада клеток, такими как некротические тельца или белки теплового шока. Единственным костимулирующим рецептором, конститутивно экспрессируемым наивными Т-клетками, является CD28, поэтому костимуляция этих клеток осуществляется белками CD80 и CD86, которые вместе составляют белок B7 (B7.1 и B7.2 соответственно) на АПК. Другие рецепторы, такие как OX40 и ICOS, экспрессируются при активации Т-клетки, но их экспрессия в значительной степени зависит от CD28. Второй сигнал лицензирует Т-клетку для ответа на антиген. Без него Т-клетка становится анергичной, и ей становится сложнее активироваться в будущем. Этот механизм предотвращает неадекватные реакции на собственные пептиды, поскольку собственные пептиды обычно не сопровождаются соответствующей ко-стимуляцией. После того, как Т-клетка соответствующим образом активирована (т.е. получила сигнал 1 и сигнал 2), она изменяет экспрессию различных белков на своей поверхности. Маркеры активации Т-клеток включают CD69, CD71 и CD25 (также маркер Treg-клеток), а также HLA-DR (маркер активации человеческих Т-клеток). Экспрессия CTLA-4 также повышается на активированных Т-клетках, что, в свою очередь, вытесняет CD28 за связывание с белками B7. Это механизм контрольной точки, предотвращающий чрезмерную активацию Т-клеток.